گرما و استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو شرایطی است که به‌وسیله افزایش غلظت حالت پایه ROS سلولی، به علت عدم تعادل بین تولید ROS و دستگاه‌های دفاعی آنتی‌اکسیدانی به وجود می‌آید. گونه‌های اکسیژن فعال به‌عنوان محصولات جانبی مسیرهای مختلف اکسیژن مصرفی در بخش‌های سلولی متفاوت تولید می‌شوند. مکانیزم ها یا فرایندهای چندگانه‌ای وجود دارد که به‌وسیله آن‌ها سلول‌ها و بافت‌ها خود را در مقابل ROS محافظت می‌کنند اما تحت شرایط معینی این مکانیسم‌های حفاظتی در اداره ROS ناکارآمد می‌شوند که موجب تجمع ROS و استرس اکسیداتیو می‌شود. واکنش ROS تجمع یافته با لیپیدها، پروتئین‌ها و DNA منجر به آسیب می‌شود. آسیب ایجادشده در مولکول‌های بزرگ مختلف می‌تواند از طریق واکنش با ROS باعث آغاز یک برنامه آپوپتوز مرگ سلولی شده یا باعث مرگ سلولی از طریق نکروز شود. گزارش‌شده است که استرس گرمایی باعث انواع مختلف ROS شامل آنیون سوپراکسید (O2−)، پراکسید هیدروژن (H2O2)، رادیکال آزاد (OH)، نیتریک اکساید (NO) و پراکسید نیترات (OONO−) در انواع سلول‌های مختلف می‌شود(66).

 

2-2-7-1. مکانیسم‌های درگیر در تجمع ROS به‌واسطه گرما

 

تعدادی از رخدادهای بیوشیمیایی و فیزیولوژیکی مرتبط با هیپرترمی به‌طور بالقوه می‌توانند تشکیل ROS را افزایش دهد. زنجیره انتقال الکترون میتوکندری (ETC) به‌عنوان یک تولیدکننده سلولی عمده تشکیل ROS به‌عنوان یک محصول جانبی از فسفوریلاسیون اکسیداتیو شناخته‌شده است. زنجیره انتقال میتوکندریایی عمدتاً در سطح کمپلکس‌های یک و سه، سطوح پایه ROS را از طریق نشت یک الکترون به‌سوی اکسیژن به هنگام متابولیسم طبیعی تولید می‌کنند. هنگامی‌که اکسیژن یک الکترون می‌پذیرد، آنیون سوپراکسید (O2−) به‌عنوان یک محصول ناشی از این کاهش ناقص مولکول اکسیژن شکل می‌گیرد. در سطح فیزیولوژیکی اکسیژن، 1 تا 2 درصد اکسیژن به آنیون سوپراکسید تبدیل می‌شود. این اتفاق می‌تواند تحت شرایط استرسی که فعالیت متابولیکی میتوکندری افزایش می‌یابد یا زمانی که آسیب میتوکندریایی رخ می‌دهد به‌طور قابل‌توجهی افزایش یابد. نشان داده‌شده است استرس گرمایی موجب افزایش مصرف ATP و جریان اکسیژن زنجیره انتقال الکترون و جفت نشدن وابسته به دمای پروتئین‌های فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی ETC می‌شود که منجر به افزایش تشکیل O2− خواهد شد. محصول اولیه زنجیره انتقال الکترون O2− است که توسط SOD به H2O2 تبدیل می‌شود. پراکسید هیدروژن می‌تواند توسط CAT و GPX به آب کاهش یابد یا می‌تواند در حضور کاهش فلزات وابسته، به OH تبدیل شود. فعالیت آنزیماتیک، از قبیل آنزیم‌های گزانتین اکسیداز، NADPH اکسیداز، سیکلو اکسیژناز، فسفولیپاز A2 و نیتریک اکساید سنتاز می‌تواند منبع دیگری از تولید ROS در ارتباط با استرس گرمایی باشد. هیپرترمی تبدیل گزانتین دهیدروژناز به گزانتین اکسیداز را تحریک می‌کند. گزانتین اکسیداز آنزیمی است که اکسیداسیون هیپوگزانتین به گزانتین و H2O2 را کاتالیز می‌کند و می‌تواند اکسیداسیون گزانتین به اسید اوریک و H2O2 را کاتالیز کند. آنیون سوپراکسید نیز به‌عنوان یک محصول ثانویه در طی این واکنش‌ها تولید می‌شود. NADPH اکسیداز وابسته به غشا به‌عنوان یک منبع تولید ROS وابسته به گرما نقش بازی می‌کند. فعالیت NADPH اکسیداز به‌وسیله اثرات گرما افزایش می‌یابد. NADPH اکسیداز از طریق انتقال الکترون‌ها از NADPH درون‌سلولی به سراسر غشا و اتصال آن به مولکول اکسیژن O2− تولید می‌کند. به نظر می‌رسد فعال‌سازی فسفولیپاز A2 یک گام مؤثر در تولید ROS از طریق انواع مختلفی از سلول‌ها هنگام قرار گرفتن در معرض درجه حرارت بالا باشد. فعال‌سازی فسفولیپاز موجب تولید اسید آراشیدونیک از سوبستراهای موجود در غشا می‌شود. گونه‌های فعال اکسیژن سپس به‌عنوان محصول جانبی از متابولیسم اکسیداتیو اسید آراشیدونیک از طریق مسیر سیکلو اکسیژناز تولید می‌شود. یکی دیگر از منابع بالقوه افزایش تولید ROS ناشی از گرما، تأثیر گرما بر تولید NO می‌باشد. نشان داده‌شده است دو ایزو فرم نیتریک اکساید سنتاز براثر دمای بالا تحریک می‌شوند:

• ایزو فرم عصبی (n NOS)
• ایزو فرم القایی (i NOS)

درنتیجه افزایش NOS، افزایش در تولید NO اتفاق می‌افتد. به دلیل آنکه NO به‌سرعت با O2− واکنش انجام می‌دهد، پروکسی نیترات (OONO−) می‌تواند درنتیجه استرس گرمایی تولید شود. از طریق سیستم‌های دفاعی اولیه و ثانویه سلول‌ها می‌توانند از استرس و آسیب اکسیداتیو حفظ شوند. مکانیسم‌های اولیه شامل مهار مستقیم ROS از طریق ترکیب‌های آنتی‌اکسیدانی آنزیمی و غیر آنزیمی می‌باشد. سیستم‌های ثانویه شامل مکانیسم‌های مختلف ترمیمی آسیب اکسیداتیو است(66)